Nörofibromatozis
Nörofibromatozis tip-1 (NF1) kalıtımsal bir durumdur. Bu hastalığın, fibromların nerede geliştiğine bağlı olarak, bir çok değişik belirti ve işareti vardır. Öncelikle cilt, sinir sistemi ve iskelet olumsuz yönde etkilenir.
Oluşumu
NF-1, 3000-4000 yeni doğmuş çocuktan 1 tanesinde görülür ve erkek ve kız çocuklarda aynı sıklıkta rastlanır.
Nedeni
NF-1, 17. kromozomun uzun kolundaki kalıtsal öğe hatası nedeniyle ortaya çıkmaktadır. Bu, dokunun kontrol dışı büyümesini engelleyecek nörofibromin isimli proteinin üretimini yönetir. NF1 geni büyüktür ve bu gendeki çeşitli değişimler NF1’e yol açabilir.
Kalıtsallık
NF1’li kişilerin yaklaşık yarısı bu durumu kalıtsal olarak almışlardır. Kalıtım süreci otosomal dominanttır. Bu kişilerin diğer yarısında NF1 mutasyon (kalıtsal yapıda yeni değişim) sonucu ortaya çıkar.
Belirtiler, hastalığın seyri ve komplikasyonlar
Belirtiler ve ciddiyet derecesi, aynı aile içinde bile, büyük çeşitlilik gösterir.
Açık kahverengi, yassı benler (café-au-lait-lekeleri) doğuştan itibaren vardır veya hayattaki ilk yıllarda ortaya çıkar ve çocukla birlikte büyürler. Ayrıca, cildin ışık görmeyen bölümlerinde çil oluşumu olağandır.
Fibromlar (ciltteki değişik büyüklükte şişkinlikler) ergenlik sırasında ortaya çıkar veya artar ve hamilelik veya menopoz dönemi sırasında büyüklük ve sayıları yükselebilir.
Dermal nörofibromlar, cilt altında ve yumuşak, jöle gibi, çapları bir-iki milimetreden bir kaç santimetreye kadar değişen şişkinliklerdir.
Nodüler fibromlar dokunun daha derininde yer alır ve kıvam olarak daha serttir. Ağrı, bitkinlik ve söz konusu sinirin beslediği bölgede iğnelenmeye neden olabilirler.
Pleksiform nörinomlar, cilt altında, çevrelerindeki dokuyla belirli sınırı olmayan yumuşak şişkinliklerdir. Belirti göstermeyebilecekleri gibi, özellikle baskıya maruz kalan yerlerde, rahatsız edici de olabilirler.
Fibromlar, çıkış noktası olarak, iyi huyludur, fakat pleksiform nörinomlar habis hale gelebilirler. Bu gibi durumlarda büyür ve artan ağrılara neden olurlar.
Lisch nodülleri (gözün iris tabakasındaki küçük düğümler) bir çoklarında altı-yedi yaşına kadar olan dönemde, ve yetişkinlikte hastaların hemen hepsinde görülür.
Yedi yaşından önce hastaların yaklaşık % 15 inin göz sinirinde özel bir tümör (optik gliom) görülür, ancak sadece beş hastadan birinde belirtilere yol açar.
Beynin MR muayenesinde, UBO (unidentified bright objects) denilen, özgün parlak yaralar da görülür. Bunlar iyi huyludur ve özel bir takip gerektirmez.
Hastaların yarısından fazlasında iskelet farklılaşması, öncelikle skoliyozis, fakat ayrıca, özellikle ayak bileği bölgesinde sahte eklem oluşumu vardır. Bu durumlar doğuştan olabilir veya çocukluk çağında gelişebilir. Diş sağlığı sorunları, büyük kafa çevresi ve artan oranda bitkinlik görülmesi olağandır.
Bir çoğunda öğrenme zorluğu vardır, ancak nöropsikolojik araştırmalar her hangi bir özel profil ortaya çıkarmamaktadır. Kimisinde matematik öğrenme zorluğu olabileceği gibi, diğerlerinde disleksi olabilir. Çocukluk çağında hastaların % 40 ile 50 sinde dikkatini verememe ve hiper aktiflik/aklına estiği gibi hareket etme görülür. Sadece az sayıda hastada fonksiyonel engellilik vardır ve bu da öncelikle hafif derecededir.
NF1’li çocuklarda, kötü beden dengesi ve iş yapma temposu ile kendini gösteren, kaba ve ince motorik beceriksizliği vardır. Bir çoğu yetişkinlik çağında, kısa iş belleği ve kötü planlama yeteneği nedeniyle, günlük faaliyetlerin organize edilmesi konusunda zorluk çeker. Aldıkları eğitim her zaman çektikleri zorluklara uygun değildir, bir çoğunun kendine güveni kötüdür ve erken yaşlarda tükenir. Yine bir çoğu, ayrıca, aynı hastalık ve sorunlara haiz çocuk sahibi olmanın sıkıntısını yaşar.
Geleceğin ne getireceğini bilememek hastalarda büyük bir yük ve endişe konusu olabilir. Bunun dışında, NF1 gizli veya yarı gizli bir fonksiyonel engellilik olabileceği için, hastalarda, belki de doktorlardan/yardım teşkilatından anlayış görememek gibi tasalara yol açabilir.
Teşhis
Pek çok durumda, şu kıstaslardan en az ikisinin var olması halinde, teşhis koymak kolaydır: En az 5-6 café-au-lait-lekesi, en az iki nörofibrom veya bir pleksiform nörofibrom, kasıkta veya koltukaltında çiller, NF1’li yakın akrabalar, sahte eklemler veya sfenoid kemiğin kanatsız oluşu, Lisch nodülleri ve optik gliomlar.
Tedavi
Bugün itibarıyle, NF1 için, hiç bir nedene dayalı tıbbi tedavi bulunmamaktadır. İskelette meydana gelen değişimler, olası durumlarda, cerrahi müdahele ile tedavi edilebilir. Sahte eklemler dakik ortopedik takip gerektirir.
Fibromların görme sinirine baskı yapması halinde, kemoterapi, ışın tedavisi veya ameliyat imkanları dikkate alınabilir. Ciltte ağrı verici veya çirkin görünüm yaratan değişimler olması halinde plastik cerrahi gündeme gelebilir, ancak bu tür değişimlerde yeniden ortaya çıkma eğilimi vardır. Çocukların görme yeteneğinin, özellikle şaşılık ve görüş açısı daralması dikkate alınarak, yıllık olarak izlenmesinde yarar vardır.
Bilgisayar destekli eğitim, hem özel öğrenme zorlukları açısından ve hem de dikkatini verememe zorluğu ve kötü ince motorik durumlarında yardım için önemlidir. Hastaların bir çoğunun, fizyoterapistlerce izlenmeye ve gün içinde dinlenmeye gereksinimi vardır. ADHD belirtilerinin tedavisi gündeme gelebilir.
Yetişkinler belirli bir doktor tarafından, sosyal tıp açısından da izlenmelidir. Tansiyon kontrolü, artarak ortaya çıkan adrenal korteks tümörü ve kan dolaşımı sisteminde nörofibromlar sonucu yüksek tansiyon nedeniyle, yıllık olarak yapılmalıdır. Mide/bağırsak sisteminde ortaya çıkan belirtilere, bağırsak duvarındaki tümörler neden olabilir. Pleksiform nörinomlar, habis olma olasılığı dikkate alınarak, izlenmelidir. Birden çok bireyi NF1’li olan ailelere, ortak sorumlular grubu gibi, eşgüdümlü yardım verilmelidir.
Tuberoz Skleroz
Tuberoz skleroz; başlıca mental retardasyon, epilepsi ve adenoma sebaseum triadı ile karakterize ailesel bir multisistem hastalıktır.
İlk kez 1862'de Von Recklinghausen tarafından bir bebeğin otopsi bulguları, beyinde sklerotik alanlar ve kalpte tümör ile tarif edilmiştir. Bourneville ise, 1880'de tuberoz skleroz terimini, hastalığı ilk kez ayrı bir sendrom olarak tanımlayarak kullanmıştır. Bu ilk tanımlamalar, doğruluğunu korumakla birlikte yaygın sistem tutulumları nedeniyle, artık tuberoz sklerozis kompleksi (TSK) tercih edilmektedir.
TSK, başlıca santral sinir sistemi, deri, retina, böbrek ve kalbi tutan bir hamartomatozistir. Akciğerler, gastrointestinal sistem, dalak; lenf nodları, gonadlar, endokrin bezler (tiroid, paratiroid, böbreküstü bezleri) ve kemik ve daha az oranda etkilenebilir. Otozomal dominant geçişli bu hastalıkta, olguların 3/4'ünde aile hikayesi alınmayabilir.
TSK'nin antemortem tanısı için, bu sistem tutulumlarına bağlı klinik ve nöroradyolojik bulgulara dayalı bazı kriterler belirlenmiştir. Bu kriterlere göre TSK tanısı için şunlar gereklidir: 1) En az iki karakteristik lezyon varlığı (iki beyin, deri, retina hamartomu gibi), 2) İki farklı organda en az bir karakteristik hamartom varlığı veya, 3) 1. derece akrabalardan birinde kesin hastalık varken, tek bir organ tutulumu olması. TSK'inde en sık nörolojik bulgu nöbettir. Hastaların %75'inde ilk başlangıç belirtisi olarak nöbet görüldüğü bildirilmiştir.
Sebase Adenom
Sebase Adenom genelde epidermal veya epidermoid kist (epidermisden kaynaklandığı için) ve pilar kist veya trichilemmal kist (kıl folikülünden kaynaklandığı için) olarak da bilinir. Ancak tanım olarak ne epidermoid kist ne de pilar kist sebase kist sayılır çünkü bu kistlerin ierisinde bulunan yağlı, beyaz ve peynir kıvamlı materyal sebum değil keratindir. Ayrıca mikroskop altında incelendiğinde de epidermoid ve/veya pilar kistlerde sebase bezine rastlanmaz. Pratikte genellikle her üç terimde birbirinin yerine kullanılır.
Sebase Adenomun oluşumuna neler sebep olur?
Sebase glandin tıkanması, kıl folikülün enfeksiyon ve inflamasyonu ve fazla testosteron hormon seviyesi Sebase kist ve adenomların oluşmasına neden olur. Bazı kalıtsal hastalıklarda genetik faktörlerde sebep olabilir örneğin; Gardner’s sendromu, bazal hücre nevüs sendromu.
Sebase Adenom veya kistler nerelerde görülür ?
Genelde kafa derisi, kulak, ense, yüz ve kollarda görülür. Aslında Sebase Adenomlar avuç içi (palm) ve ayak tabanı (plantar) hariç vücudun her gölgesinde görülebilir. Özellikle erkeklerde göğüs ve skrotumda (hayalar) görülür. Sebase Adenom ve kistler genel anlamda tüy ve kılın yoğun olduğu bölgelerde daha sık görülür.
Hipopigmente Maküller
Derinin melanin pigmentasyonunun azalması veya kaybolması sonucunda hipopigmentasyon veya depigmentasyon gelişebilir. Bu durum doğumda veya kalıtımsal faktörlerin etkisi ile yaşamın herhangi bir döneminde görülebilir. Farklı çevresel faktörlerin etkisi ile melanosit sayısı veya melanin miktarı azalmakta veya yok olmakta ve deride hipo veya depigmentasyon gelişmektedir. Ayrıca hemoglobin pigmentinin azalması, hiperkeratoz veya kollajen liflerinde artış sonucunda da deride renk açılması görülmektedir.
Epidermal ve/veya folliküler melanositlerin tamamen veya kısmi yokluğu ile melanosit sayısında azalma ile seyreden bozukluklar oluşur. Bununla beraber melanin pigmentinin uzaklaştırılmasındaki problemler sonucu melanin pigmentinde azalma ile seyreden bozukluklar görülür.
Klinik olarak normal derinin arasında hipopigmente veya depigmente alanlar bulunabilir. Boyut, şekil, renk, düzen gibi özellikleri ile birbirlerinden ayırt edilebilir. Konfeti veya bir-iki milimetrelik maküller vitiligo, kimyasal lökoderma ve tüberoz sklerozda görülebilir. Pitriyazis alba ve postinflamatuvar lökoderma lezyonları daha geniştir ancak idiyopatik guttat hipomelanozis ve tinea
versikolorda görülen keskin sınırlar görülmez. Vitiligo ve kimyasal lökodermada tarak şeklinde veya konveks sınırlar görülebilir. Mızrak başı şekli tüberoz sklerozun lezyonları için tipiktir.
Nevüs depigmentozus ve tüberoz sklerozda genellikle birkaç dağınık lezyon görülürken vitiligo, tinea versikolor ve kimyasal lökodermada çok sayıda makül görülür. Dermatomal, segmental dağılıma uyan görünüm vitiligo, nevüs depigmentozus, tüberoz skleroz (genellikle birbirinden ayrı maküllerle beraber) ve ito’nun hipomelanozunda ortaktır. Simetrik tutulum; sıklıkla piebaldizm,
vitiligo, Waardenburg sendromu ve kimyasal lökodermada gözlenir. Piebaldizmde alnın orta kısmı, bacaklar ve kolun orta kısmı tutulurken, vitiligoda tipik olarak ekstansör yüzeyler, periorifisyal alanlar, fleksör kıvrımlı alanlar ve sırtın alt kısmı tutulur.
Shagreen Lekeleri “Shagreen Patch”
Gövdede, özellikle sırt alt kısmına yerleşen, yumuşak, deri renginde, deriden hafif kabarık, üzeri portakal kabuğu gibi girintili çıkıntılı, deri destek dokusunun benleridir. Deri rengi veya hafif sarı renkli olabilen bu yapılar hastaların 1/4-1/5′inde görülmektedir. Bunlar bazen diş etleri ve ağız içerisinde de olabilmektedir.
Pakidermoperiostozis
Pakidermoperiostozis (PDP) parmaklarda çomaklaşma, yüz derisi ve saçlı deride kalınlaşma ve kabalaşma, uzun kemiklerde kortikal kalınlaşma, sebase bezlerin aşırı aktivitesi ile seyreden nadir görülen bir sendromdur. İlk olarak 1868 yılında tanımlanmış ve otozomal dominant kalıtım gösterdiği düşünülmüştür. Erkeklerde kadınlara oranla daha sık görülür. Klinik olarak genellikle adolesan dönemde başlar ve yaklaşık on yıl içinde progresyonunu tamamlar. İlk tanımlandığında, akromegalinin bir formu olduğu düşünülmüş, fakat sonradan farklı bir antite olduğu gösterilmiştir.
Goltz Sendromu
Goltz sendromu nadir rastlanan bir hastalık olup embriyonal gelişim ve farklılaşmada ektoderm, mezoderm ve endoderm olmak üzere her üç tabakayı da etkilemektedir.
X’ e bağlı dominant geçişli olup erkeklerde doğum öncesi ölümle sonuçlanır. Mosaizimde lyonizasyonla X inaktivasyonundan kaçan ve mutant alleli taşıyan hücrelerin yıkımına bağlı oluştuğu düşünülmektedir. Bu nedenle kadınlarda lyonizasyona bağlı Blaschko çizgilerinde lezyonlar şeklinde görülür.
Doğumda sıklıkla var olan çizgisel dağılımlı veya gruplanmış şekilde kırmızı, hipopigmente veya depigmente deride atrofik lekeler izlenir. Atrofik plakların arasında telenjiektaziler sıklıkla bulunur. Doğumda lezyonlar vezikül veya büllerle başlayıp atrofik sikatrislere dönüşebilir. İnce atrofik deri üzerinde beliren yumuşak, pembe kahverengi nodüllerle karakterize yağ fıtıklaşmaları diğer önemli bulgudur. Frambuaz benzeri papillomlar en sık dudak, vulvar ve perianal bölgelerde görülür.
En sık iskelet, göz ve diş dental sistemler etkilenir. İskelet sistemi bulguları en çok el ve ayaklarda görülür. Asimetrik tutulum olabilir. istakoz kıskacı belirtisi karakteristiktir. Yine osteopati striata sık rastlanan iskelet bulgularındandır. Polidaktili, sindaktili, pençe deformitesi, parmakların hipoplazisi veya aplazisi, mikrosefali, skolyoz görülebilir.
Göz bulgular % 40 hastada görülmekte olup gözlerde asimetrik yerleşim, mikroftalmi, strabismus, koloboma, epifora olabilir. Diş bulguları hastaların yarısında mevcuttur ve enamel bozuklukları, tekrarlayan çürükler, anodontia, gecikmiş diş gelişimi, maloklüzyon ve çentikli kesiciler görülebilir. Gastrointestinal, renal, nörolojik ve diğer sistem tutulumları görülebilir. Ayırıcı tanısında önde gelen hastalıklar MIDAS sendromu (mikroftalmi, dermal aplazi, sklerokornea), inkontinentia pigmenti ve Rothmund Thomson sendromudur. Goltz sendromunda tedavi multidispliner yaklaşımla planlanır. Deri lezyonları için Pulse Dye Lazeri-PDL uygulanabilir. Papillomlar için kriyoterapi veya koterizasyon tedavisi yapılabilir ancak tekrarlayabilir.
Kseroderma Pigmentozum
Kseroderma pigmentozum nadir görülen, otozomal resesif geçişli, deride ultravioleye-UV aşırı duyarlılık, erken yaşta ortaya çıkan deri kanserleri ve göz bozuklukları karakterize bir hastalıktır.Toplumda sıklığı 1/100.000 civarındadır. Olguların yaklaşık % 20′ sinde nörolojik komplikasyonlar da görülmektedir.
Temel bozukluk, 280-310 nm. dalga boyundaki ultraviolenin hücre DNA’ sında yaptığı bozukluğun onarılamamasıdır. Kseroderma pigmentozumda hasara uğramış DNA’ nın onarılamaması, hücre fonksiyonlarının bozulmasına neden olur ve sonuçta mutasyonlar, hücre dejenerasyonu, erken hücre ölümü sebebiyle deri kanserleri ortaya çıkar. Bu onarım kusuru, derideki hücrelerde olduğu gibi immün sistem hücrelerinde, özellikle lenfositlerde de ortaya çıkabilir. Bu nedenle deri dışı kanserleri sıklığı da artmıştır. Kalıtsal bozukluğun tek bir geni değil, birkaç geni ilgilendirdiği ve buna bağlı farklı klinik tabloların görüldüğü düşünülmektedir.
Doğumda deri normaldir. Genellikle ilk yıl içinde açık bölgelerde ultravioleye duyarlılıkla başlar. İlk belirti şiddetli güneş yanığı gibidir. Efelid benzeri hiperpigmente maküller, deride kalınlaşma, hiperkeratoz ortaya çıkar. Zaman zaman vezikülo-büllöz lezyonlar görülür. Ek olarak atrofik-deride incelme alanlar ve telenjiektazinin de gelişimiyle poikiloderma tablosu oluşur.
Atrofi ve deri kontraktürleri burun ve ağız çevresinde belirgindir, gaga burun görünümü ortaya çıkar. Sıklıkla aktinik keratoz mevcuttur. Yüz, çocukluk yaşlarında yaşlı yüz görünümü kazanır.
Erken göz bulguları, fotofobi ve göz yaşı artışıdır. Skar bırakarak iyileşen deri lezyonları göz çevresinde göz kapağının içe dönmesi-entropion, göz kapağının dışa dönmesi-ektropion görülür. Konjiktivada kuruluk, telenjiektazi, hiperpigmente maküller, korneada opasiteler ortaya çıkabilmektedir. Nörolojik bulgular mental gerilik, mikrosefali, serebellar ataksi, epilepsi ve sensorinöral sağırlık şeklindedir. Keratoakantoma en sık görülen tümördür. Kutanöz maligniteler içinde olguların yaklaşık yarısında yassı hücreli karsinoma ve bazal hücreli epitelyoma görülmektedir. Genel olarak non-melanoma deri kanserlerinin başlangıç yaşı ortalama sekizdir.
Malign melanoma, olguların % 5 kadarında görülmektedir. Nadiren fibrosarkom veya anjiosarkom da görülebilir. Ayırıcı tanıda erken lezyonlarda güneş yanığı, akut ekzemalar, erken pigmente lezyonlarda efelid düşünülmelidir.
Tedavide profilaksi ve eğitim önemlidir. Hastalar güneş ışığından korunmalıdır. Profilaktik olarak beta-karoten, oral retinoidler kullanılabilir. Bu olgular sık aralarla kontrol edilmeli, premalign veya malign lezyonlar erken dönemde tedavi edilmelidir. Premalign lezyonlarda 5-fluorourasil topikal olarak uygulanabilir. Malign lezyonların tedavisi cerrahidir. Radyoterapi kontrendikedir.
Rothmund Thomson Sendromu
Çogunlukla burun kemerinde çökmenin, konjenital kemik defektlerinin, kıl, tırnak ve diş büyümesinde bozuklukların ve hipogonadizmin eşlik ettiği, retiküle, atrofik, hiperpigmente, telanjiektazik kutanöz plaklar ile karakterize, özellikle kadınlarda görülen otozomal resesif sendrom. Hastaların yaklaşık yarısında juvenil katarakt gelişmektedir. İskelet displazisi sendromun önemli bir özelliğidir. Skuamöz deri karsinomlarının ve osteojenik sarkomların artan insidansı majör prognostik faktördür.
Diskeratozis Konjenita
Diskeratozis konjenita (DK) telomer aktivitesindeki bozukluğun neden olduğu, kemik iliği yetersizliği, mukakutanöz anormalliklerin ve diğer birçok sistemik bulguların eşlik edebildiği, dokularda erken yaşlanma ile karakterize progresif seyirli bir hastalıktır.1,2,3,4 Genellikle erkeklerde görülür ve X’e bağlı resesif geçiş görülmekle birlikte otozomal dominant kalıtımın da rol oynadığı bilinmektedir. Mukakutanöz tutulum özellikleri olarak; displastik el veya ayak tırnakları, derinin dantelsi retiküler pigmentasyonu ve lökoplaki görülmektedir. Ayrıca kemik iliği aplazisi, gastorintestinal sistem bulguları, nörolojik, pulmoner ve oküler bulgular da bu sendroma ait başlıca sistemik bulgulardır.
İnkontinensia Pigmenti
İnkontinensia pigmenti (İP) Bloch Sulzberger Sendromu olarakta bilinmektedir.
İP gövde kol ve bacaklarda çizgisel veya helezonik görünümlü hiperpigmente deriden kabarık olmayan – maküllerle karakterize, blaschko çizgilerini takip eden lezyonların görüldüğü bir genodermatozdur. Karakteristik deri bulgularının yanı sıra çeşitli sistemik bulgularla da ilişkili olabilen bir hastalıktır.
İP’ de daha çok keratinositlerin etkilendiği ve mutant X kromozomu taşıyan hücrelerin yıkıma uğradığı düşünülmektedir.
X’e bağlı dominant geçişli hastalığa Xq28 kromozumundaki ‘NEMO’ geni defektinin yol açtığı belirlenmiştir. Görülme sıklığı 1/40 000’dir. Erkeklerde genellikle ölümcüldür bu nedenle hastaların %95’den fazlası kız çocuklarıdır.
Deri belirtileri dört evrede meydana gelir, ancak tüm evreler görülmeyebilir.
- Evre 1: Bu evre doğumla birlikte başlamaktadır. Vücudun her yerinde olmakla birlikte sıklıkla kol, bacaklar ve gövdede olmak üzere deride Blascho çizgilerine uyan bir dağılım göstermektedir. Lezyonlarda kızarıklık-eritem, vezikül ve püstüller (%91) gözlenmektedir. Bu evrede hastalarda kanda %50’ye varan oranda eozinofili görülebilmektedir. Hastalık kendliğinde gerilemekte ve Evre 2 ye girmektedir. Ancak bu süreçte güneş gibi dış etkenler ile hastalıkta Evre 1 belirtileri yenidoğan döneminde tekrar alevlenebilmektedir.
- Evre 2: 1. evreden birkaç hafta veya ay sonra evre 1 lezyonları üzerinde hiperkeratozik papüllerle ve verrüköz plaklar şeklinde verrüköz evre; yani ikinci evre takip etmektedir. (%84) Bir ve ikinci evre lezyonları ortalama 4. ve 7. aylarda geriler
- Evre 3: Hiperpigmentasyon (%95) evresi; üçüncü evre sıklıkla 12. ve 26. haftalar arasında ortaya çıkar ve blaschko çizgilerini takip eden kahverengi veya gri lekelerle karakterizedir
- Evre 4: Hipopigmentasyon (%10), atrofi ve skatris gelişimi (%31). Lezyonlara deride kıl bu ter bezleri kalmamaktadır.
İP her zaman sırayı takip etmeyebilir, doğrudan 3. evre şeklinde de başlayabilir.
İP olgularının en az %50-80 kadarında deri dışı tutulumda bulunmaktadır. Diğer eşlik eden hastalıklar; diş tutulumu (%40), merkezi sinir sistem tutulumu (%30), kas-iskelet, göz (%35), kulak, auriküler, kalp-dolaşım sistemi ve tırnak anomalileri (%40) olarak görülebilmektedir. İmmunolojik bozukluklara da rastlanabilmektedir.
Tırnakta hafif pittingden onikogrifozise kadar değişken defromasyonlar gözlenmektedir.
Saçlarda alopesi, donukluk, kaba ve fırça gibi görünüm bulunabilir.
Merkezi sinir sistemine ait olarak; mental gelişim geriliği, oligofreni, hemipleji, spastik tetrapleji, mikrosefali ve hidrosefali belirtileri bildirilmiştir.
Göz bulguları arasında şaşılık, retinal vasküler anormallikler, görme kaybı, mikroftalmi, katarakt ve optik atrofi sayılabilir.
Diş bulguları hayat boyu kalıcı olduğundan tanısal özellik taşır. Hipodonti, gecikmiş diş gelişimi, konik şekilli dişler gibi diş bulgularına rastlanabilir.
Aksesuar meme ucu, meme ucu hipoplazisi, meme hipoplazisi veya aplazisi olabilir.
Kontraktürler, skolyoz gibi iskelet anomalileri ve kulak anomalileri de eşlik edebilmektedir
Spesifik bir tedavisi yoktur. Deri enfeksiyonlara karşı temiz tutulmalı, lokal yara bakımı yapılmalıdır. Kortizonlu topikal tedavi uygulanabilir. Konvülziyonlar, antikonvülzanlarla tedavi edilebilir. Tırnak tutulumunda cerrahi veya sistemik retinoidler yarar sağlayabilir.
IP hastalarında dermatolog, nörolog, oftalmolog, diş hekimi ve ortopedisti içeren multidisipliner bir yaklaşım zorunludur.
Ektodermal Displazi
Ektodermal displazi ektodermal orjinli doku ve organları etkileyen bir belirtiler grubudur. Hipotrikoz, anodonti ve anhidroz triadı olan az görülen bir tablodur. Onbir klinik subgrup içinde 154 farklı tip tanımlanmıştır. En sıklıkla hipo ya da anhidrotik ektodermal displazi (Christ-Siemens-Touraine syndrome) tablosu görülür. Sendromun özellikleri ilk kez Darwin tarafından tanımlanmış olup genetik, kalıtımsal yönü ve klinik özellikleri Christ, Siemens ve Touraine tarafındandan
tariflenmiştir. Bu az görülen kalıtsal hastalığın ana özellikleri epidermis ve onun eklerinin (saç, tırnaklar, ekrin ve sebase bezler) anomalileri ile birlikte vücut ısısında artmaya yol açan ter bezlerinin yokluğu ya da daha sıklıkla azalmasıdır.
Tanı için konjenital, diffüz, ilerleyici olmayan ve en az bir ektodermal eki içine alan hastalık olmalıdır. Sıklıkla X'e bağlı, bazen otozomal resesif geçiş gösterir. Etkilenmiş hastaların %90’ı erkektir. Olgu sunumları ile hastalığın klinik özellikleri, izlem ve tedavisi gözden geçirilmek istendi. Seyrek olarak görülen sendromun, kızlarda daha az oranda görülmesi yönüyle de sunulmasının dikkat çekici olacağı düşüncesindeyiz.
Ataksi Telenjiektazi
Ataksi telenjiektazi (A-T) (Boder-Sedgwick sendromu veya Louis-Bar sendromu) vücudun birçok kısmını etkileyen ve ağır sakatlığa sebep olan nadir, nörodejeneratif, kalıtımsal bir hastalıktır. Ataksi kötü koordinasyonu ve telenjiektazi açılmış kan damarlarını ifade eder; her ikisi de bu hastalığın ayırıcı özellikleridir. Bu hastalık x ışınlarına aşırı hassasiyet ve lenfomalara yatkınlık ile karakterize olur. A-T serebellumu etkiler (vücudun motor koordinasyon kontrol merkezi) ve aynı zamanda vakaların yaklaşık % 70’inde bağışıklık sistemini güçsüzleştirerek solunum bozukluklarına ve artan kanser riskine yol açar. İlk önce dengesizlik, geveleyerek konuşma ve artmış enfeksiyonlar gibi semptomlarla erken çocuklukta (yeni yürümeye başlama evresi) ortaya çıkar. Bu yaşta tüm çocukların iyi yürüme becerileri, uyumlu konuşma ve etkin bağışıklık sistemi geliştirmesi zaman aldığından A-T’nin doğru bir şekilde teşhisinden önce bir kaç yıl geçebilir. AT’ye hücreler bölündüğünde DNA’nın kopyalanmasındaki hataları tanımaktan ve düzeltmekten ve hatalar düzeltilemediğinde hücreleri yıkmaktan sorumlu olan p53 için önemli bir kinazı kodlayan ATM genindeki bir defekt sebep olur. Protein normalde ikili sarmal DNA koptuğunda tamir eder.
Belirtiler ve Semptomlar
AT aşağıdakilerle karakterize olur:
- Erken başlangıçlı ilerleyici serebellar ataksi (hareketin kontrolünde güçlük)
- Oküler apraksi (görme alanı boyunca nesneleri takip etmede güçlük)
- Gözlerin ve cildin telejiektazisi
- Bağışıklık yetmezliği, düşük immünoglobulin konsantrasyonları
- Kromozomal instabilite
- İyonlaştırıcı radyasyona aşırı hassasiyet
- Artan habislik insidansı (öncelikli olarak hematolojik)
- Yükselmiş alfa-fetoprotein seviyeleri
- Röntgende timik gölge yokluğu
- Yumurtalık disgenezisi
Başlangıçta herhangi bir şeyin ters olduğundan emin olmak zor olabilir ve bazı çocuklar 3 yaşından 5 yaşına kadar iyileşiyor gibi görünürler ama sonunda denge kontrolünün anormal olduğu aşikar hale gelir. İlk on yılın sonuna ve ikincisinin başlangıcına doğru başka problemler açığa çıkar; bunlar vücut denge kontrolünün kaybı kadar engelleyici olabilir. AT’nin bir şekilde eksik penetrası olabildiğinden bazı hastalar geç başlayan ve daha az şiddetli semptomları olan hastalığın hafif bir biçimine sahip olabilirler. Hastalığın nadirliği yüzünden birçok doktor semptomlara, teşhis yöntemlerine veya tedaviye aşina değildir. Doktorların kanser (yüksek AFP seviyesi doktorları yanlış yöne sevk edebilir) veya Serebral Palsi gibi olası diğer durumları elemesi zaman alabilir.
Ataksi
AT’nin ilk göstergeleri genellikle yürümeye başlama yıllarında gerçekleşir. Bu ilk belirtiler vücut duruşunun ve vücut hareketinin kontrolünde güçlüğü gösterir (trunkal ataksi). Çocuk normalden geç yürümeye başlayabilir (18 aydan sonra), destekleyen insan veya nesneleri bırakmakta isteksiz olabilir, normalden daha uzun süre sarsak yürümeyi sürdürebilir, sendelemeden ayakta duramayabilir ve sık sık düşebilir.
Yürüme gittikçe daha fazla gayret gerektirici olabilir ve garip görünür, destek için sık sık duvarlar ve kapılar kullanılır. Bir süre koşma daha az etkilenmiş gibidir; bunun sebebi daha yavaş zarif olanlardansa hızlı hareketler için daha az dengenin gerekli olmasıdır. Yaşamlarının ikinci on yılının başlangıcında AT’li çoğu insan tekerlekli sandalye kullanmaya başlar.
Uzuvların koordinasyonu hastalıkta daha sonra anormal hale gelir (periferal ataksi). Bazı hastalarda istemsiz hareketler başlayabilir ve genellikle zaman içinde kötüleşir. Bunlar ellerin ve ayakların kıpırdanmak gibi görünen küçük seğirmeleri (kore), üst vücudun daha yavaş bükülme hareketleri (atetoz), katı ve bükük duruşların benimsenmesi (distoni), ara sıra kontrolsüz seğirmeler (miyoklonik kasılma) ve bir uzvun ürperme gibi görünen titremeleri (tremorlar) olabilir.
Geveleyerek konuşma (disartri) ilk on yılda gelişebilir, 5 ile 10 yıllar arasında kötüleşir ve daha sonra statik bir problem halinde kalır. Hastalar genellikle anlaşılabilirler ama karşılıklı konuşma yavaş bir süreç olabilir. Göz hareketleri kısıtlanabilir (dikey ve yatay sakadik apraksi). Okuma ve hareket eden nesneleri takip etme zorlaşır.
Telejiektazi
Gözlerin beyazlarında dikkati çeken kan damarları (telejiektaziler) genellikle 5 yaşına gelindiğinde gerçekleşir. Bunlar durumun oküler telenjiektazileridir ve daha yaşlı insanların gözlerinde görülen damarları anımsatırlar. Bunlar ara sıra doğumda da olabilirler ama diğerlerinde ergenlik yıllarına kadar gelişmeyebilirler. Her ne kadar potansiyel olarak kozmetik bir problemse de kanamaz veya kaşınmazlar. Bu onların sürekli tabiatıdır, zamanla, havayla veya duyguyla değişmezler, bu durum onları diğer göz damarlarından farklı kılar.
Bağışıklık Problemleri
AT’li insanların yaklaşık yarısında bağışıklık problemleri vardır. Bunlar genellikle tekrarlayan soğuk algınlıkları ve burun akıntısı (sinopulmoner enfeksiyonlar) biçimini alır. Bağışıklık sistemi karmaşık ve değerlendirilmesi zordur ama çocuk kendi payına düşenden daha fazla enfeksiyondan mustarip oluyorsa bir doktor bu değerlendirmeyi yapmalıdır. AT’li bazı insanlar ilave aşılara (DPT, Hib ve Pneumovax) ihtiyaç duyar, diğerleri ‘altyapı sigortası’ sağlamak için süregiden antibiyotiklere ihtiyaç duyar ve bazları immünoglobulin enjeksiyonlarına gereksinim duyar. Diğerleri sıkıntılı değildir. Viralden ziyade bakteriyel enfeksiyonların en çok probleme sebep oldukları yolunda bir izlenim vardır. Enfeksiyonların tedavisi düzenli IVIg uygulanmasını içerir. Dozlar bir doktor tarafından belirlenmelidir.
Diğer Özellikler
AT’li insanlarda artan tümör insidansı (muhtemelen yılda %1 risk), özellikle lenfoma ve lösemi, vardır. AT’li çocukların annelerinde meme kanseri riskinde küçük bir artış olduğu bildirilmiştir. Bu bulgu şimdilik epey tartışma ve araştırmanın konusudur. Ailede kuvvetli bir meme kanseri öyküsü yoksa 50 yaşından önce mamografi tavsiye edilmemektedir.
Her ne kadar AT’li insanların iyonlaştırıcı radyasyona (x ışınları ve gamma ışınları) artmış bir duyarlılıkları varsa da normalde diğer radyasyon biçimleriyle başa çıkabilirler, yani morötesi ışıktan bronzlaşmak gibi. Ayrıca AT’de görülen tümörlerin radyasyona bağlı oldukları düşünülmemektedir. X ışınlarına maruz kalmak kesinlikle tıbbi olarak gerekli vakalarla sınırlandırılmalıdır, çünkü AT hastasını iyonlaştırıcı radyasyona maruz bırakmak hücreleri vücudun onları onaramayacağı şekilde mutasyona uğratabilir.
AT’de zihinsel gerilik görülmez. Ama birçok daha yavaş düşünme hızına sahip gibi görünürler. Bazı çocuklar özel okullara yerleştirilirken diğerleri genel okullarda kalır, hatta üniversiteden mezun olurlar. Koreoatetoz, geveleyerek konuşma, oküler apraksi ve serebellar ataksi çocukluk boyunca gelişir.
AT hastaları çoğunlukla çok incedir. Bu, iştahsızlığa, istemsiz hareketlere harcanan enerjiye veya bozukluğun doğasında var olan özelliklere bağlı olabilir. Hem erkek hem dişi, AT’li bazı insanlarda gecikmiş puberte olabilir. Bu, ince veya enfeksiyonlara yatkın olanlarda daha yaygın gibi görünmektedir.
Timik hipoplazi olabilir. Hipogonadizm (ovaryan disgenesis) ve iyonlaştırıcı radyasyona aşırı duyarlılık da klinik görüntünün bir parçasıdır.
Teşhis
Teşhis genellikle hem ataksi hem okülo-telanjiektazi veya cilt telanjiektazisinin muayene ve tespiti ile klinik olarak yapılır. Bunu daha sonra serum AFP seviyesi, beyaz kan hücrelerinin x ışınlarına yanıtı ve ATM proteinin seviyesinin ölçülmesi için laboratuar testleri takip eder. Hastalarda ayrıca düşük elnfosit sayımı ve diğer immünolojik anormallikler olabilir. Bunu daha sonra teşhisi doğrulamak için sitogenetik ve moleküler test takip edebilir. MR ve BT taramaları serebellar atropi belirtilerini gösterebilir. (MR görüntüleme tercih edilen yöntemdir, çünkü hastalar iyonlaştırıcı radyasyon kullanan herhangi bir radyolojik tanısal teste maruziyeti sınırlamalıdır.)
AT’nin moleküler teşhisi genin tüm 66 eksonunun sıralanmasıyla veya önemli bir aile öyküsü varsa bağlantı ile yürütülebilir. Protein işlevsellik testi de kullanılabilir. Ama AT için test genellikle sitogenetik olarak yapılır çünkü spesifik kopma noktaları ve sitogenetik instabilite bozukluğun önemli karakteristik özellikleridir. Bunun lenfositler üzerinde yapılması gerekir. AT’li hastaların %10’u dengeli translokasyonlar gösterir, bunun 2/3’si kromozom 7 ve kromozom 14 üzerindeki immünoglobulin genleri içerir. Bazı hastalar immünoglobulin genlerinde genişleme gösterirler ki bu prolenfosit lösemi ile sonuçlanan mitoz sırasında genişleyebilir.
Bağlantı ve mikrosatelit markörler kullanılarak doğum öncesi teşhis yapılabilir. Ama bilinen hastalar ve fetüs arasında doğrudan gen analizi daha yaygındır.
Tedavi
Tedavi semptomatik ve destekleyicidir. Fiziksel tedavi ve uğraşı terapisi esnekliğin sürdürülmesine yardımcı olabilir. Konuşma terapisine de ihtiyaç duyulabilir. Gammaglobulin enjeksiyonları zayıflamış bir bağışıklık sistemini takviye etmeye yardımcı olmak için verilebilir. Yüksek dozda vitamin rejimleri de kullanılabilir. Antibiyotikler enfeksiyonları tedavi etmek için kullanılır. Bazı doktorlar kanser riskini azaltmak için düşük dozlarda kemoterapi tavsiye ederler ama bu tartışmalıdır. Ayrıca heterozigot aile üyelerinin kanserler için düzenli olarak izlenmesi de tavsiye edilir. Yakın geçmişte deferoksaminin AT hücrelerinin stabilitesini arttırdığı gösterilmiştir ve bozukluk için etkili bir tedavi olduğu kanıtlanabilir.
AT’li insanların özellikle lenfomalar ve lösemi olmak üzere artmış bir tümör insidansları (muhtemelen yılda %1 risk) vardır ama hastaların iyonlaştırıcı radyasyona aşırı hassasiyeti nedeniyle radyoterapi ve kemoterapi nadiren kullanılır.
Werner Sendromu
Werner Sendromu bazı yönleri ile Cokayne sendromunu çağrıştıran bir erken yaşlanma hastalığıdır. Hastalık adını ilk kez klinik tabloyu 1905 yılında (ailevi katarakt ve erken yaşlanma belirtileri olarak) dört kardeşte tarif eden Otto Werner’den almaktadır. Ancak Werner Sendromunda erken yaşlanma bulguları Cokayne sendromuna göre çok daha geç, erken erişkenlik döneminde, ortaya çıkar ve hastalar genellikle 45-50 yaşları arasında sıklıkla miyokard enfarktüsü, serebro-vasküler olgular veya kanser hastalığı komplikasyonları nedeniyle kaybedilir.
Hastalığın çocukluk döneminden beri bariz tek temel bulgusu büyüme geriliği ve kısa boyluluktur. Ancak adolesan dönemden sonra tabloya kas-iskelet bozuklukları (özellikle üst ekstremitelerde kas atrofisi, osteoporoz ve postür bozukluğu), saçların beyazlaşması ve erken dökülmesi, ciltte kırışıklıklar ve yaygın atrofi, ortalama 20 yaşlarında oluşan bilateral katarakt, ateroskleroz ve tip II diyabet gibi bulgular ve bunlara bağlı komplikasyonlar eklenir.Bu nitelikleriyle Werner sendromu konjenital bir hastalık olmakla beraber aile bir genetik uzmanına danışılmadığı sürece hastalara pediatrik dönemde tanı konulması hemen hemen mümkün olmayan bir hastalıktır.
Werner Sendromu otozomal resesif geçiş gösteren bir genetik hastalıktır. Bir başka deyişle hastalığın görülmesi için hem anne hemde babanın taşıyıcı veya birinin hasta diğerinin taşıyıcı olması gerekir. Bu sebeple hastalık ensidansının akraba evliliklerinde ve izole topluluklarda daha yüksek olacağı bilinmekle beraber Werner sendromu son derece nadir görülen bir hastalıktır
Werner sendromunun moleküler genetik mekanizması sekizinci otozomal kromozonun kısa koluna yerleşik WRN veya bir başka notasyonu ile RECQL2 geninde yerleşik mutasyonlar olduğu gösterilmiştir. WRN gen ürününün RecQ ailesinden bir DNA helikaz olduğu ve bilhassa GC sekanslarından zengin genellikle telomerik DNA bölgelerine yerşeşik qudruplex G-DNA bölgelerine bağlandığı bilinmektedir. Ancak WRN geninde oluşan mutasyonların hücre bazında tam olarak ne şekilde bu hastalığa yol açtığı ve ilintili olduğu diğer faktörlerin neler olduğu halen aktif olarak araştırılmaktadır.
Werner Sendromunda moleküler genetik tanı doğrudan WRN geninin sekanslanması ile yapılmaktadır. Ne var ki, hastalığın son derece nadir olmasından dolayı mutasyon taramaları akademik değer taşıyan deneysel amaçlı genetik testlerdir. Ancak ileriye dönük taşıyıcılar için doğrudan mutasyon analizi imkanını sağlayabileceğinden tanı konmuş ailelerde, hem anne hemde baba tarafından, ulaşılabilen tüm birinci ve ikinci derece akrabaları içeren bir DNA bankası oluşturulması önerilebilir.
Aplazia Kutis Konjenita
Aplazia kutis konjenita; AKK vücutta bölgesel yada yagın olarak görülebilen deri yokluğu ile karakterize bir genodermatozistir. Sonradan mutasyonlarla görülebildiği gibi genetik sendromların bir parçası olarak görülebilmektedir. Hastalığın tahmin edilen sıklığı 10,000 doğumda 3 olarak bildirilmiştir. Hastalığın lokalize formunda yaygın forma nisbeten ailesel geçiş insidansı daha yüksektir.
Aplazia kutis konjenitanın nedeni tam olarak bilinmemektedir fakat çeşitli teoriler ileri sürülmüştür. Embriyonal gelişim sırasında nöral tüpün bütünüyle kapanmaması teorisi daha çok orta hat AKK lezyonlarını açıklayabilmekteyken gövde, kol ve bacakta gelişenleri açıklama noktasında yetersiz kalmaktadır. Damarsal teori ile deride plasental yetmezlik sonucu defektlerin oluştuğu öne sürülürken, amniyotik teori deriye yapışan amniyotik membranın AKK tablosuna neden olduğu yönündedir. Teratojenik teori ise fetusun gelişim döneminde maruz kaldığı çeşitli teratojen ilaç ve infeksiyonların AKK’ya neden olabileceğini ifade etmektedir. AKK tablosu olasılıkla genetik faktörler, teratojenler, damarsal nedenler ve travma gibi bir çok faktörün kombinasyonu sonucu meydana gelmektedir.
Deri yokluğu olan olguların %20-30’unda lezyonun yerleşim yerine göre zeminindeki kemik veya beyin zarı olan dura gibi nöral yapılarda defektlerde gözlenmektedir. Lezyonlar sıklıkla yuvarlak yada ovaldir ve 1-4 cm arasındadır. Bu yapı 1-2 ayda hzla iyileşmekte ve skar dokusu ile kalıcı saç kayıbı görülmektedir. En sık saçlı deride görülmekle birlikte diğer bölgelerde de rastlanabilir.
Cutis marmorata telangiectatica congenita ve Epidermal sebaceous nevus ile birlikte görülebilmektedir.
Büllöz yada membranöz aplazia kutis konjenita ise AKK’nın nadir görülen bir alt grubudur. Bu tipinde deride defekt doğumda kistik veya büllöz görünümdedir fakat zamanla ince bir epitel ile kaplı atrofik düz bir skar yapısına dönüşür. Olguların bir kısmında zeminde nöral tüp defekti ile birliktelik bildirilmiştir. Bazı yazarlar membranöz (büllöz) AKK tablosunun nöral tüp defektinin inkomplet bir formu olduğunu ve benzer embriyolojik defektten kaynaklandığını belirtmişlerdir. Lezyonun ensefalosel ve meningosel durumlarındaki gibi ince bir epitelyal yapı ile örtülü olması bu görüşü desteklemektedir. Literatürde az sayıda büllöz aplazia kutis konjenita olgusu bildirilmiştir. Bazı olgularda lezyon etrafında zemindeki nöral tüp defektinin güçlü bir göstergesi olabilen, “hair collar’’ işareti olarak adlandırılan yaka şeklinde, koyu siyah renkte saç gözlemlenir. “Hair collar” işareti, ensefalosel, meningosel, heterotopik beyin dokusu ve membranöz AKK olgularında görülebilmektedir. Bu işaret zemindeki nöral tüp kapanma defekti için rölatif olarak spesifik bir belirteçtir. “Hair collar” işaretinin oluşum patogenezi net olarak ortaya konamamıştır ancak bir takım hipotezler öne sürülmüştür.
AKK nöral tüp defekti dışında yaygın tek taraflı -unilateral lineer epidermal nevüs, hemanjiom ve multipl defektlerle ilişkili olabilmektedir. HIV pozitif anne ile bebeğinde büllöz AKK olgusu bildirmiştir.
Adams-Oliver sendromu(aplasia cutis, kalp anomalileri, kol ve parmak defektleri, cutis marmorata telangiectatica congenita, şiddetli skarlar), Setleis hastalığı (başata iki taraflı forceps kullanım işaretleri ve aplasia cutis), Delleman’s sendromu(yağmur damlası şeklinde aplasia cutis), EEC-Rapp-Hodgkin sendromu, Goltz’s sendromu, Epidermolizis büllozalar, Johansson-Blizzard sendromu, amniyotik rüptür sekeli durumlarda aplazi kutis örülmektedir. Bu yönde hastalar değerlendirilmeldir.
AKK tedavisinde özellikle ebatları 4×7 cm ve altında olan lezyonlarda topikal gümüş sülfodiazin veya antibiyotik pomadları içeren konservatif yaklaşım önerilmektedir. Nöral yapıları da kapsayan büyük defektlerde ise cerrahi operasyon ihtiyacı doğmaktadır. Literatürde deri greftleri ve lokal fleplere ek olarak otolog dermis greftleri, allojenik dermal greftler, kültüre epitelyal otogreftler gibi farklı cerrahi seçenekler bildirilmiştir. Hastalığın sonraki gebelikler sonucu doğacak çocuklarda tekrarlayabileceği olasılığı açısından genetik danışma önerilmektedir.
Oro-fasio-dijital sendrom
Oro-fasio-dijital sendrom ağız boşluğu (yarık damak ve dil, anormal diş gelişimi, yüksek damak, dilde lobulasyon, dilde hamartom), yüz (frontal çıkıklık, fasiyal asimetri, hipertelorizm, fasiyal milia) ve parmak anomalileri (sindaktili, brakidaktili, klinodaktili, polidaktili) ile ortaya çıkan gelişimsel bir bozukluk olup 9 farklı tipi tanımlanmıştır. Oro-fasio-dijital sendrom I (OFDS 1) en sık görülen tip olup ilk olarak Fransız diş hekimleri Papillon Leage ve Psaume Jean tarafından 1954 yılında tanımlanmıştır. OFDS 1 X’e bağlı dominant geçer ve erkekler için ölümcüldür. OFDS nadir bir sendromdur yaklaşık 1/250.000 canlı doğumda görülmektedir. Olguların yaklaşık %75’i sporadiktir. OFDS’nun dismorfik özelliklerin cerrahi düzeltimi dışında spesifik bir tedavisi yoktur.
Hiperimmunglobulin E Sendromu
Hiperimmunglobulin E sendromu (HES) kronik dermatit, serum immunglobulin E düzeyinde yükseklik ve tekrarlayan ağır enfeksiyonlarla karakterize bir hastalıktır. Bu hastalık aynı zamanda Job sendromu adıyla da anılmaktadır. İlk kez 1966 yılında iki kız hastada bildirilen bu sendromda ekzamatöz dermatit, tekrarlayan sinopulmoner infeksiyonlar, staphylococcus (staph.) aureus etkenli soğuk cilt abseleri mevcuttu. Buckley ve arkadaşları, 1972 yılında bildirdikleri iki erkek vakada yukarıdaki klinik bulgulara ek olarak serum immunglobulin E yüksekliği, candida albicans ve staph. aureusa karşı deride hipersensitivite reaksiyonunun farkına varmışlar.
Pek çok sistemin tutulumuna yol açan ve oldukça nadir olarak görülen bu hastalıkta immün sistem, dişler, bağ ve iskelet doku etkilenebilmektedir. HES’lu hastaların klinik tabloları arasında tekrarlayan stafilokok etkenli deri ve akciğer enfeksiyonları, akciğerlerde pnömatosel oluşumu, ekzema, mantar enfeksiyonları ve eozinofili mevcuttur. Altta yatan immunolojik bozukluk tam olarak ortaya konamayan bu hastalıkta, kız erkek dağılımı eşittir. İnsidensi < 10-6 olarak bildirilmektedir. Vakaların çoğu karşımıza sporadik olarak ve erken yaşta çıkarken, otozomal dominant kalıtıma da rastlanmaktadır. HES’lu 30 hasta ve yakınlarında otozomal dominant kalıtımı gösteren bir geçiş şekli bildirilmiş olup, bu ailelerin bazılarında hastalıkla ilgili genin 4. kromozomla ilişkilendirilebileceği üzerinde durulmuştur. Son zamanlarda yapılan bir çalışmada Grimbacher ve arkadaşları akraba olan 13 HES’lu hastada otozomal resesif bir kalıtım gözlendiğini bildirmişlerdir. Minegishi ve arkadaşları 2006 yılında otozomal resesif geçiş gösteren hiperimmunoglobulin E sendromlu hastalarda Tyk2 gen mutasyonunu saptamışlardır. Aynı grup 2007 yılında ise otozomal dominat kalıtımlı geçiş gösteren HIES’lu hastalarda STAT3 geninde dominant negatif mutasyonları göstermişlerdir. Onbeş akraba olmayan HIES’lu hastanın sekizinde, beş farklı mutasyon STAT3’ün DNA bağlayan domaininde bulunmuştur. STAT3 geni 17q21 de lokalizedir. Bu hastaların periferik kan hücrelerinin IL-6 ve IL-10 gibi sitokinlere in vitro immün yanıtları yetersizdir. STAT3 pek çok sitokin, büyüme faktörleri ve hormonlara cevap olarak aktive edilen bir sinyal iletim molekülüdür. Bu çalışma, STAT3 molekülünün insan immün sisteminde oynadığı farklı rollerin gösterilmesi ve yıllardır altta yatan genetik patolojinin ortaya konamadığı HIES’in aydınlatılması açısından önemlidir. Holland ve grubu 2007 yılında yayınlanan geniş bir seride otozomal dominant kalıtımlı HIES’lu hastalarda STAT3 gen mutasyonlarına dikkat çekerken aynı zamanda klinik skorlama ile gen mutasyon korelasyonuna işaret etmişlerdir.
Otozomal dominant kalıtımlı Hiperimmunglobulin E sendromu
Ekzema, tekrarlayan cilt abseleri, pnömatoselin görüldüğü pnömoni atakları, mukokütanöz kandidoz, yüksek serum Ig E düzeyleri ve eosinofili ile seyreder.
İnfeksiyon tipleri:
Derin yerleşimli bakteriyel enfeksiyonlar, tekrarlayan deri abseleri, pnömoni, kronik otitis media ve sinüzittir. Kalıcı pnömatosel oluşumu ve bronşiektazi tekrarlayan pömonilerin bir sekeli olarak karşımıza çıkabilmektedir. Daha az sıklıkta görülen infeksiyon tipleri ise septik artrit, selülit, osteomiyelittir. En sık rastlanan bakteriyel infeksiyon etkeni Staph aureus olmakla birlikte, Hemophilus influenza, grup A streptococcus, Escherichia coli ve Pseudomonas kaynaklı infeksiyonlarla da karşılaşılmaktadır. Bakteriyel pnömoniler üzerine zaman zaman Aspergillus fumigatus’ un etken olduğu süperenfeksiyonlar eklenebilmektedir. Mantar enfeksiyonları ağız, tırnak ve saçlı deriyide kapsayabilecek şekilde ciltte görülmektedir. Candida etkenli özefajit, menenjit ve pnömoni ise daha az sıklıktadır. Criptococcosis ve histoplasmosis vakalarıda HES kliniğinde yer almaktadır. Viral enfeksiyonlardan ise herpes virus etkenli mukozal ve cilt enfeksiyonları daha fazla otozomal resesif formda bildirilmiştir. Hastalığın erken tanısı ile proflaktik anti-stafilokok tedavi başlanmasının pnömatosel oluşumu ve yaratacağı komplikasyonların önüne geçilebileceği gösterilmektedir.
Cilt bulguları
Papüler tarzda ve kaşıntılı olan kronik ekzema sıklıkla likenifikasyonla sonuçlanmaktadır. Cilt döküntülerinin dağılım ve karakteristik özelliği atopik dermatitten farklıdır. Atopik dermatitteki cilt bulguları erken çocukluk döneminde başlamakta ve vücudun daha fazla fleksör yüzeylerini tutmaktadır. Eritematöz zeminde yerleşimli papüler lezyonlardır. HES’da ise tutulum yüzde ve vücudun ekstansör yüzeylerinde olup lezyonlar keskin sınırlarla ayrılmıştır ve zeminde eritem yoktur.
Ancak yine de süt çocukluğu döneminde atopik dermatit ve HES’unu ayırmak kolay olmamaktadır. Çünkü her iki hastalık tablosunda da kaşıntılı dermatit, eosinofili ve yüksek serum Ig E düzeyi mevcuttur. Ayırıcı tanıda dikkat edilecek klinik ipuçları şu şekilde sıralanabilmektedir. Atopik dermatitli hastalarda veya aile bireylerinde gıda allerjsi, astım, alerjik rinit sıklıkla saptanabilir. Bu hastalarda staph. aureusa bağlı deri infeksiyonları yüzeyel iken HES’lu hastalarda derin yerleşimlidir. Mukokütanöz kandidoz HES’lu olgularda sıklıkla görülür. Atopik dermatitte lezyonlar 2-4 ay sonrası başlarken, HES’nda ise yaşamın ilk iki ayı esnasında da cilt bulguları mevcuttur. HES’un daki yüksek Ig E değeri staph. aureusa karşıdır.