Fiks ilaç erupsiyonu genellikle tek, bazen multipl eritemli plak, bül veya erozyonla karakterize bir deri reaksiyonudur. Patogenezi bilinmiyor. İlaç alındıktan 30 dakika ila 8 saat içinde lezyonlar oluşur. Hasta aynı ilaçla tekrar karşılaştığında lezyon aynı yerde ve daha çabuk oluşur. Erken lezyon keskin sınırlı yuvarlak veya oval eritemli makül şeklindedir. 10-20 mm ebada kadar olabilir. Genellikle asemptomatiktir, kaşıntı ve yanma olabilir. Bazen lezyon birkaç saat içinde ödemli, büllü, erode plak şekline dönüşür. Sıklıkla genital, perioral ve periorbital bölgeleri tutar. Fakat her yerde de görülebilir. Mukoza ve konjonktivada da olabilir. Bu durumda herpes simpleks, konjonktivit veya üretrite benzer. En çok suçlanan ilaçlar; sülfonamidler, fenolftalein, tetrasiklin, metronidazol, salisilat, nonsteroid antiinflamatuarlar, barbiturat, oral kontraseptiflerdir.
Patch test (yama testi) ile %30 vakada inflamatuar cevap alınır.

Eritema multiforme, deri, müköz membran (oral mukozal ülser) veya her ikisini birlikte tutan inflamatuar bir dermatozdur. Lezyonlar genellikle 1-3 mm çapında, hedef benzeri, kaşıntılı, eritematöz plak ve yamalarla karakterizedir. Sıklıkla avuç içleri, ön kol, alt ekstremitelerde lokalize olmakla birlikte nadiren gövdede gözlenebilir. Oral mukozal ülserleri genellikle iregüler olup geniş nekrotik doku kaybı vardır. Dudak ülserasyonları hemorajik kurutla kaplıdır. Klinik tablo ilacın alımını takiben 2-14. günlerde oluşur. En sık sorumlu tutulan ilaçlar sülfonamidler, kotrimaksazol, fenitoin, karbamezepin ve NSAİİİ içerisinde ibuprofen ve salisilatlardır. Tanı genellikle klinik olarak koyulur.

Biyopsi yapılmış ise nekrotik keratinositler, spongioz, bazal tabakada likenifikasyon, papiller dermiste ödem, perivasküler lenfosit ve eozinofiller bazen de ekstravaze eritrositle gözlenebilir. Ağrılı ağız içi lezyonların tedavisinde analjezikler ve viskoz lidokain gargara olarak kullandırılabilir. Yumuşak, asidik ve acılı olmayan besinlerle diyet önerilir. Lezyonlara yönelik topikal ve sistemik steroidler, gelişebilecek sekonder enfeksiyonlara yönelik topikal antibiyotiklerin tedavide yeri vardır.

Genellikle 1-14 gün sonrasında dudakların ve ağzın yoğun nekrozu ve pürülan bir konjonktivit ile en az iki mukozal yüzeyin ağır erozyonu görülen bir solunumsal hastalıktan sonra görülen bir büllöz çok şekilli bir eritem çeşidi. Klinik bulgular hafif deri ve müköz membran tutulumu ila ağır bir sistemik bozukluk arasında değişkenlik göstermektedir. Oküler semptomlar arasında ülseratif konjonktivit, keratit, iritis, üveit ve bazen de körlük yer almaktadır. Stevens-Johnson sendromu tek başına mukozal lezyonlar veya hem mukozal lezyonlar hem de deri lezyonları ile ortaya çıkabilir. Hızlandırıcı faktörler arasında ilaçlar yer almaktadır (NSAID’ler, sülfonamidler, penisilinler) ancak mycoplasma pneumoniae, yersinia veya diğer virüsler ve bakteriler gibi enfeksiyöz ajanlar da hızlandırıcı faktör olabilir.

Toksik epidermal nekroliz sistemik bir toksik patolojinin eşlik ettiği geniş deri nekrozu alanları ile karakterize akut ve şiddetli bir büllöz deri hastalığıdır. Tüm yaş gruplarında ortaya çıkabilir. Çocukların çoğunda, TEN birkaç saat içinde şiddetli epidermolizin bulunduğu geniş deri nekrozu alanlarına ilerleme gösteren su toplamış eritematöz yamalar ve plaklar şeklinde gelişmektedir. Az sayıda çocukta, lezyonlar içinde bazı normal deri alanları da içeren geniş deri nekrozu alanlarının oluşması öncesinde oral mukozanın soyulması ile başlayacaktır. Malazi ve ateş deri hassasiyetine ve eriteme eşlik etmektedir. Döküntü hızlıca büyük alanları kaplayacaktır ve büyük gevşek su toplama kabarcıkları oluşturacaktır. Müköz membranlar büyük ölçüde tutulabilir. Erozyona uğramış geniş deri alanları nedeniyle, çok miktarda vücut sıvısı elektrolit ve sıvı dengesinde rahatsızlıklara neden olacak şekilde kaybolmaktadır. Pirazolonlar, hidantoin türevleri, sülfonamidler ve barbituratlar gibi birkaç ilacın sorumlu ajanlar olduğu düşünülmüştür.

Akut generalize ekzantematöz püstülozis (AGEP), ilk kez 1980 yılında Beylot ve arkadaşları tarafından “generalize püstüler psöriazise çok benzemekle birlikte sıklıkla ilaçlara bağlı olarak gelişen farklı bir püstüler ilaç erupsiyonu” olarak tanımlanmıştır. Sistemik ateşle birlikte eritemli ve ödemli zemin üzerinde çok sayıda püstüler lezyonlarla seyreden AGEP’in görülme sıklığı yılda 1 5:1.000.000’dur (3). European Study of Severe Cutaneous Adverse Reactions (EuroSCAR) çalışmasının ortaya koyduğu tanı skorlaması ile püstüler psoriasis başta olmak üzere diğer püstüler erupsiyonlardan ayırıcı tanısı yapılmıştır. Etiyolojisinde ilk sırada ilaçlar sıklıkla da antibiyotikler bildirilmekle birlikte viral ve bakteriyel enfeksiyonlar ile civaya karşı aşırı duyarlılık reaksiyonları da suçlanmaktadır.

Etyoloji
Vakaların %90’ında ilaç kullanım öyküsü mevcuttur (1,2). Antibiyotikler AGEP’e en sık neden olan ajanlardır (%65). Özellikle beta laktam grubu antibiyotikler (%22) ve makrolidler (%24) başta olmakla birlikte tetrasiklinler, kinolonlar, aminoglikozidler ve sülfonamidler AGEP’e en sık neden olan ajanlar olarak bildirilmiştir. AGEP’e neden olan diğer ilaçlar arasında, metronidazol, nistatin, izoniazid, furosemid, diltiazem, nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar, kodein, deksametazon, karbamazepin ve fenitoin gibi antikonvülzan ilaçlar belirtilmiştir. Sistemik ilaçların dışında özellikle Parvovirüs B19, Coxsackie virüs B4, Epstein Barr virüsü, Sitomegalovirüs, Hepatit B virüsü gibi viral enfeksiyonlar ile Mycoplasma pneumonia, Chlamydia pneumonia ve Escherichia coli gibi bakteriyal enfeksiyonlar, civa maruziyeti ve PUVA tedavisi AGEP etyolojisinde yer almaktadır.

Patogenez
AGEP’in patogenezi tam olarak anlaşılmamakla birlikte yardımcı T hücreleri tarafından salınan sitokinlerin ve ilaca ya da enfeksiyona bağlı antijen-antikor komplekslerinin deride birikimi suçlanmaktadır. Vakaların çoğunda şüpheli ilacın topikal formuyla uygulanan yama testlerinin pozitif reaksiyon vermesi tip IV aşırı duyarlılık reaksiyonunun da hastalığın patogenezinde rol aldığını düşündürmektedir. Son zamanlarda yapılan çalışmalarda deride ve dolaşımda ilaç ile ilişkili T hücre klonlarının ürettiği, güçlü bir nötrofil kemoatraktan sitokin olan interlökin-8 (IL-8) üretiminin AGEP gelişiminde önemli rol oynadığı kanıtlanmıştır (14). Halevy ve arkadaşlarının yaptığı 102 serilik bir çalışmada etyopatogenezde rol oynayan dört anahtar özellik üzerinde durulmuştur;
1- AGEP’li hastaların üçte birinde deride, püstül içinde ve dermiste eozinofil infiltrasyonu ile kanda eozinofili birlikte görülmektedir. Dokuda ve kanda eozinofil varlığı AGEP’in bir hipersensitivite reaksiyonu, büyük olasılıkla da ilaç ile ilişkili bir reaksiyon olduğunu gösteren bir bulgu olarak kabul edilmiştir. AGEP’deki bu eozinofili, IL-8/CXCL8 üreten T hücre klonlarının Th-2 cevabını artırmasıyla açıklanmıştır.
2- AGEP’de görülen nekrotik keratinosit varlığı diğer ilaç ile ilişkili erupsiyonlarda da bildirilmiştir. Bu nekrotik keratinositlerin sitotoksik ilaca spesifik T hücreler tarafından yapıldığı gösterilmiştir.
3- AGEP’de görülen nötrofilik inflamasyon ilaç reaksiyonlarında pek görülmez. Dermal nötrofil varlığı ilaca spesifik T hücre (CD4+ ve CD8+) tarafından salınan güçlü bir nötrofil kemoatraktan sitokin olan IL-8/CXL8 varlığı ile açıklanmıştır. T hücrelerinden salınan IL8/CXCL8 tarafından üretilen faktörlerin, nötrofil apoptozisini azaltarak nötrofil yaşamını kolaylaştırmak yoluyla AGEP’teki steril püstüler erüpsiyonlara neden olduğu bildirilmiştir.
4- İlacın tetiklediği AGEP erüpsiyonlarında görülen orta-derin dermal perivasküler infiltrasyon ve eritrosit ekstravazasyonu da etyolojide ilaç hipersensitivitesinin rol oynayabileceğini göstermektedir.

Kemoterapinin tetiklediği akral eritem, cytosin arabinosid, 5-flurouracil ve doxorubicin gibi kemoterapötiklerin neden olduğu lokalize bir reaksiyondur. Akral eritemin büllöz lezyonlarla giden varyantına en sık cytosin arabinosid (ARA-C) ve methotrexate (MTX) neden olur. Çocukluk çağında akral eritem oldukça enderdir. Kemoterapinin tetiklediği akral eritem (palmoplantar eritrodisestezi), uzun süreli ve yüksek doz kemoterapiden sonra onkoloji hastalarında karşılaşılan bir sorundur. Erişkinlerde ve kadınlarda daha sıklıkla görülmekte olup, çocuklarda enderdir. Birçok kemoterapötik ajan (cytarabine, 5-fluorouracil, methotrexate, paclitaxel, mercaptopurine, cyclophospamide, mitotane, hydroxyurea, etoposide, docetaxel, taxol ve doxorubicin gibi) akral eriteme neden olabilir.

Sonradan kazanılmış hiperpigmentasyonun %10-20’sini ilaca bağlı hiperpigmentasyon oluşturur. İlaca bağlı hiperpigmentasyonun patogenezi çok değişken olup hala tam olarak anlaşılmış değildir. Fakat son zamanlarda 4 temel mekanizmadan bahsedilmektedir: 1) melanin birikimi 2) melaninden bağımsız ilacın kendinin tetiklediği birikim (ekstrasellüler matriks boyunca granüllerin serbest dağılması, dermal makrofajlara bağlı) 3) lipofuksin gibi özel pigmentlerin sentezi 4) dermal damarların hasarına bağlı demir birikimi. Bu tablolara yol açan en sık suçlanan ilaçlar NSAİİİ, antimalaryaller, amiodarone, sitotoksik ilaçlar, tetrasiklinler, ağır metaller ve psikotropik ilaçlardır. Güneşe maruziyet veya ilaç alımını takiben nonspesifik bir kutanöz inflamasyon bu tabloyu kötüleştirebilir. Histolojik bulgular değişken olmasına rağmen sıklıkla damar veya deri ekleri gibi dermal yapılarla ilişkili olarak renkli partiküllerin dermal makrofajlarda konsantre halde bulunduğu gözlenir. Tedavi sıklıkla güneş koruyucular ile sınırlıdır. Suçlanan ilacın tekrar kullanımından kaçınılmalıdır. Q anahtarlı lazer veya fraksiyonel lazer denenebilir. Bazen mevcut hiperpigmentasyon kalıcı ya da dirençli olabilir.

Haricen veya sistemik olarak kullanılan çeşitli ilaçlar akne vulgarisi artırabildiği gibi, bazıları doğrudan akne benzeri deri belirtileri oluşturabilirler. Bunlara en iyi örnek yüksek doz kortizon kullanımıdır. Kortizon kullanımından sonra en erken 1-2 hafta sonra, eğer doz düşükse yaklaşık 3-6 hafta içinde gövde, omuz, kollarda yaygın, kırmızı kabarıklıklar görülür.

Kortizon dışında, anabolizanlar, iyodür, bromür, izoniazid, lityum, hormon içeren ilaçlar, kinin, azatioprin, rifampin, yüksek doz B vitaminleri de akne benzeri deri döküntüsüne yol açabilirler.

Kanser tedavisi, özellikle radyoterapi ve kemoterapi, kişinin tedaviye verdiği cevaba, kullanılan ilaca ve kullanım dozuna ve bazen kansızlık gibi diğer etkenlere bağlı olarak cilt ve tırnak problemlerine yol açabilir. Bu belirtiler herkeste görülmez ve çoğu problem tedavi bittikten sonra normale dönecektir. Tüm değişikliklerden doktorunuzu mutlaka haberdar ediniz, özellikle önemli cilt değişikliklerinden hemen tedavi edilmezse kalıcı zarara yol açabilir.

Tırnak problemleri

Tırnakların rengi koyulaşabilir, sararabilir, tırnaklarda kırılma veya çatlama görülebilir. Örneğin 6 ve daha yüksek doz taxan kürleri tırnak düşmesine yol açabilir. Tırnaklarda yatay açık ve koyu renkli çizgiler oluşabilir. Tırnaklarda şekil değişiklikleri (kıvrılma) görülebilir bu bazen demir eksikliği ve kansızlık ile de ilintilidir. Tırnaklarda gevşeme veya kan birikimi zaman zaman ağrıya da yol açabilir.